Wissenschaft

Transplantation von Hämatopoetischen Stammzellen

Nachdem die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen zur Behandlung anderer genetischer Erkrankungen (angeborene Immundefekte, Thalassämie, M. Gaucher) mit Erfolg durchgeführt werden konnte, wurde 1981 im Westminster Hospital London erstmals ein Patient mit M. Hurler transplantiert. Seither wurden Knochenmarkstransplantation (KMT) und verwandte Verfahren bei zahlreichen Patienten mit unterschiedlichen Formen der Mukopolysaccharidosen eingesetzt.

Bei einer solchen Transplantation werden dem Patienten Zellen einer anderen Person infundiert, die hämatopoetischen Zellen des Patienten ganz oder teilweise ersetzen sollen. Man hofft, durch die Transplantation gesunder Blutzellen ausreichend hohe Enzymspiegel zu erreichen. Als Quelle für die hämatopoetischen Stammzellen werden entweder Knochenmarkszellen oder Stammzellen, die aus peripherem Blut oder Nabelschnurblut gewonnen werden, verwendet. Als Spender kommen Verwandte des Patienten oder auch fremde Personen, die sich in einer der großen Knochenmarksspenderdateien registrieren ließen, in Frage. Ziel ist es, einen Spender zu finden, dessen HLA-Gewebemerkmale so weit wie möglich mit denen des Patienten identisch sind. Je höher die Übereinstimmung zwischen Patient und Spender, desto höher die Gewebeverträglichkeit.

Die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass die einzelnen Formen der Mukopolysaccharidosen in unterschiedlichem Ausmaß auf eine Transplantation ansprechen. So konnten bei MPS I und II Verbesserungen erzielt werden, während die Transplantation bei MPS III und IV insgesamt enttäuschende Ergebnisse lieferten. Beispielsweise konnte die mentale Entwicklung bei Patienten mit M. Sanfilippo nicht beeinflusst werden. Allerdings schien sich bei sehr jungen Patienten mit M. Hurler der intellektuelle Entwicklungsquotient auf dem Niveau gehalten zu haben, das vor dem Eingriff erreicht worden war.

Auch die einzelnen Krankheitssymptome der Mukopolysaccharidosen sprechen unterschiedlich auf die Transplantation an. Hinsichtlich der Hepatosplenomegalie, der Hornhauttrübung und der Gelenkkontrakturen zeigten sich häufig Verbesserungen, während sich Skelettveränderungen wie die Dysostosis multiplex kaum beeinflussen ließen. So lässt sich zum Beispiel ableiten, warum Patienten mit M. Morquio von dieser Therapieform nicht profitieren.

Insgesamt wurden die meisten Erfahrungen mit der KMT bei transplantierten Kindern mit M. Hurler gemacht. Allogene KMT eines HLA-identischen Geschwisterkindes scheint die Überlebensrate zu verbessern. Und einige der Beschwerden der Kinder mit MPS Typ I-H zu lindern. Unglücklicherweise fehlt bei den meisten betroffenen Kindern ein HLA-identisches Geschwisterkind, das als Spender in Frage kommen könnte. Deshalb müssen häufig alternative Spender für die Transplantation gefunden werden. In einer Arbeit von FLEMING DR et al. Aus dem Jahr 1998 (The use of partially HLA-mismatched donors for alogeneic transplantation in patients witch mucopolysaccharidosis-I. Pediatr Transplant 2:299-304) werden in einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren nach KMT 11 Patienten mit Morbus Hurler beschrieben, die eine allogene KMT von einem teilweise HLA-ungleichen Spender erhalten haben.

Die Überlebensrate betrug insgesamt 64%. Die Häufigkeit des Transplantatversagens (36%) war höher als bei Verwendung von Stammzellen von HLA-identischen Geschwistern.

Alle Patienten, die langfristig keine Abstoßreaktion zeigte, erfuhren eine Verbesserung der körperlichen Manifestationen bezüglich der Hornhauttrübung, Zahnfleisch- und Zungenhypertrophie, Hepatosplenomegalie und Gelenkbeweglichkeit. Skelettabnormalitäten, wie die Dysostatosis multiplex, konnten stabilisiert, aber nicht rückgängig gemacht werden. Einige Patienten zeigten eine weitere Verschlechterung in neuropsychometrischen Testungen, während andere sich stabilisierten; ein Patient zeigte sogar eine Verbesserung.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei MPS insbesondere mangels therapeutischer Alternativen eine gerechtfertigten Behandlungsansatz darstellt. Durch sie können bestimmte Formen der Mukopolysaccharidosen zwar nicht geheilt, aber in ihrem Verlauf gemildert werden. Da bisher allerdings zu den meisten Formen der MPS nur wenige oder keine Studien vorliegen, ist eine abschließende Beurteilung der Wertigkeit der Transplantation vom hämatopoetischen Stammzellen derzeit nicht möglich. Vor allem bei MPS I scheint die Stammzelltransplantation eine therapeutische Möglichkeit darzustellen. Einzelne Berichte über transplantierte Kinder mit MPS II, VI und VII zeigen positive Verläufe.

Diese Therapie hat jedoch auch einige Risiken und Komplikationen. So kann es im Rahmen einer Stammzelltransplantation zu einer Graft-versus-Host-Reaktion kommen. Die Auswirkungen der Konditionierung vor Gabe der Stammzellen tragen wesentlich zur Morbidiät und Mortalität bei. Der Erfolg einer Stammzelltransplantation hängt auch entscheidend von der Verfügbarkeit geeigneter Spender ab. Die Transplantation von nicht HLA-identischen Stammzellen ist mit einer erhöhten Komplikationsrate verbunden. Deshalb ist vor Durchführung einer Stammzelltransplantation eine individuelle Beurteilung nötig.

Bei der Indikationsstellung für diese eingreifende Maßnahme müssen die Risiken gegen den zu erwartenden Erfolg sorgfältig abgewogen werden. Außerdem sollte darauf geachtet werden, dass eine KMT schon sehr frühzeitig, am besten vor dem ersten Lebensjahr, durchgeführt wird. Es ist jedoch zu erwarten, dass im Zuge ihrer Entwicklung Enzymersatz- und Gentherapien aufgrund ihrer besseren Verträglichkeit die Transplantation von Stammzellen fremder Spender zunehmend ergänzen oder ersetzen werden.