Knochenmarktransplantation bei MPS III ?

Aus aktuellem Anlass stellte sich der MPS-Gesellschaft die Frage, wie sinnvoll kann eine Knochmarktransplantation bei MPS III sein, v.a. dann, wenn die Kinder noch sehr jung sind (d.h. unter 2 Jahren). Um aus medizinischer Sicht eine möglichst objektive Meinung zu bekommen, baten wir die Mitglieder des wissenschaftlichen Beirats der MPS-Gesellschaft, sich zu dieser Problematik zu äußern. Grundlage war ein Brief von Dr. Lorenz Grigull, der für den Vorstand der Gesellschaft ein Statement schrieb, das auch allen anderen Beiratsmitgliedern zugeschickt wurde.

Hinweis: Zum wissenschaftlichen Beirat der MPS-Gesellschaft gehören (in alphabet. Reihenfolge): Dr. Michael Beck (Mainz), Dr. Lorenz Grigull (Hannover), Dr. Thorsten Marquart (Münster), Dr. Jörg Seidel (Gera), Dr. Kurt Ullrich (Hamburg).
Zu den medizinischen Beratern des Vorstands gehören: Dr. Elke Miebach (Mainz), Dr. Nicole Muschol (Hamburg).

Gedanken zur aktuellen Diskussion: KMT bei MPS III
Dr. Lorenz Grigull (Hannover)

1.) Die allogene Stammzelltransplantation wird nicht generell empfohlen für Kinder mit einer MPS Typ III (s.a. Mini review von C. Peters, Bone Marrow Transplantation, 2003, 31:229-239: „MPS III patients have progressive neurodevelopmental delay …. Succesful HCT performed early in the MPS III disease course does not seem to ameliorate neuropsychological deterioration significantly.”)
2.) Dennoch teilen nicht alle KMT Experten diese Meinung von C. Peters, weil die schlechten Erfahrungen aus einer anderen KMT-Ära stammten und bei Kindern mit fortgeschrittener Erkrankung gesammelt worden seien. Dr. Paul Szabolcs und die KMT-Gruppe an der Duke University (Durham, North Carolina, USA) haben bislang nach eigenen, nicht-publizierten Angaben 15 Kinder mit MPS IIIa transplantiert. 7 Kinder aus dieser Gruppe hat Dr. Szabolcs persönlich „erlebt“ und er beschreibt, dass entstandener Schaden irreversibel sei und auch ein Fortschreiten der Erkrankung nicht immer verhindert werden konnte. Besonders, wenn GVHD oder der Einsatz von Steroiden notwendig worden sei. Dr. Szabolcs hat wiederum „ein paar“ Patienten (MPS III nach KMT), welche auch noch neue Sachen erlernten und andere vergessen, wo also ein „heterogener Verlauf“ bestünde.
3.) Die optimistische Einschätzung des Erfolges einer KMT nach Einschätzung der Befürworter einer KMT bei MPS III besteht also darin, dass der aktuelle (zum Zeitpunkt der KMT) neuropsychologische Zustand des Kindes „erhalten“ bleiben kann, vorausgesetzt, dass keine Komplikationen (z.B. GVHD) eintreten. Eine Verschlechterung ist leider trotzdem möglich, zumal die aktuelle Nachbeobachtung der (Duke-) Patienten zu kurz ist, um wirklich sagen zu können, dass der Zustand tatsächlich und längerfristig erhalten bleibt.
4.) Da heute/insgesamt Komplikationen der KMT seltener geworden sind und eine qualitative Verbesserung nach KMT für einige Kinder beobachtet wurden, leiten daraus manche Experten eine “neue” Empfehlung für die KMT ab. Kurz: Da die Nebenwirkungen nicht so schlimm sind, kann man es ja versuchen. Ob das wirklich ausreichend für die Indikationsstellung ist, ist Gegenstand kontroverser Diskussionen.
5.) Es gibt keine Erfahrungen bei neonatalen Transplantationen oder Kindern, welche unter 1 Jahr transplantiert sind. Möglicherweise ist hier der Verlauf nach KMT tatsächlich ein anderer, niemand weiß es.

Zusammenfassung:
Aktuell sind in den USA wohl 15 Kinder mit MPS III transplantiert worden, die Nachbeobachtung ist zu kurz, um hieraus neue Empfehlungen geschweige denn Erkenntnisse ableiten zu können. Die Ergebnisse sind leider bislang nicht publiziert, dass heißt „kritisch“ überprüft, sondern nur als Kongressbeiträge veröffentlicht.
Die „alten“ Erfahrungen sagen, dass (s.o.) entstandener neurologischer Schaden so bleibt, in einigen Fällen die Progression nicht aufgehalten wird, in einigen Fällen vielleicht hinausgezögert, hier beginnt die Spekulation.

Wenn Eltern ihr Kind mit MPS III transplantieren lassen wollen, werden sie in der „KMT Szene“ aktuell Befürworter und Ablehner treffen, ich würde den Eltern eine Beratung aus beiden „Lagern“ empfehlen, so sie denn eine KMT in Erwägung ziehen. Ein Gespräch mit Familien nach KMT mag hier auch hilfreich sein.
Wie kann sich die MPS Gesellschaft nun dazu stellen? Ich würde die Fakten „auf den Tisch legen“ (s.o.)? Ich würde fragen, was die Familien von der KMT erwarten, denn eine Heilung oder eine Perspektive wie bei MPS 1H ist nicht zu erwarten? Ich würde 2 Gespräche mit KMT-Ärzten (Hamburg, Hannover, Ulm, Jena) empfehlen, um „Pro und Contra“ auszuloten.

Mehr kann man –finde ich- bei einer laufenden Diskussion, in welcher viel „Glaube“ und wenig „Fakten“ bestehen, nicht festlegen.

Dr. Elke Miebach, Dr. Michael Beck (Mainz)

Zur Zeit wird eine Stammzelltherapie bei MPS III von Spezialisten nach wie vor nicht empfohlen. Man findet in der Literatur einige Fallberichte zur allogenen Stammzelltransplantation bei MPS III, langfristige Daten fehlen grösstenteils. Es zeigt sich, dass die neurologische Verschlechterung nicht aufgehalten wird, auch nicht, wenn der Eingriff frühzeitig stattfindet. Dies bewies u.a. Dr. Ed Wraith in einer Publikation von zwei Geschwisterkindern mit MPS III, von denen das jüngere bereits im Alter von7 Monaten diagnostiziert und anschliessend transplantiert worden war. Zu diesem Zeitpunkt war es asymptomatisch und zeigte keinerlei neurologische Auffälligkeiten. Trotz der frühzeitigen und gelungenen Transplantation kam es nur zu einer temporären Verbesserung der Entwicklung über einen relativ kurzen Zeitraum. Die neurologische Verschlechterung konnte schlussendlich nicht aufgehalten werden und eindrucksvoll wird beschrieben, dass sich das behandelte und das unbehandelte Geschwisterkind im weiteren Krankheitsverlauf nicht voneinander unterschieden.
Hierzu passen auch die von Dr. Grigull erwähnten mündlichen Fallberichte mit maximaler Beobachtungsdauer von 90 Monaten mit eher bescheidenen Erfolgen. Überwiegend zeigt sich also nach wie vor ein unbefriedigender Krankheitsverlauf nach Stammzelltransplantation. Bislang war man sich daher aufgrund der bestehenden Datenlage einig, dass eine allogene Stammzelltransplantation bei Mukopolysaccharidose III nicht zu rechtfertigen ist.

Die inzwischen zur Verfügung stehenden unterschiedlichen Methoden der Stammzelltransplantationen kann ich nur unzureichend bewerten, da ich auf diesem Gebiet wenig Erfahrung habe. Ob eine Transplantation z.B. mit Nabelschnur-Blut neben der besseren Verträglichkeit auch eine Auswirkung auf die Wirksamkeit der Therapie hat, kann ich nicht einschätzen, bezweifle das aber.

Der Eingriff einer Stammzelltransplantation sollte nach wie vor nicht unterschätzt werden. Es handelt sich auch heutzutage noch um eine riskante Therapie, die man wohlüberlegt empfehlen sollte. Da man bis heute noch immer nicht genau weiss, warum die Stammzelltherapie bei MPS III bislang nicht erfolgreich war, sehe ich keinen Anlass für eine neue Indikationsstellung auf diesem Gebiet. Berücksichtigt werden sollte in diesem Zusammenhang auch, dass inzwischen neue Therapie für MPS III entwickelt werden, die nicht so riskant erscheinen und im Rahmen von kontrollierten Studien erforscht und durchgeführt werden.

Zusammenfassend spricht die aktuelle Datenlage nach wie vor nicht für eine allogene Stammzelltransplantation von Patienten mit MPS III. Sollte man sich im Einzelfall dennoch dafür entscheiden, so sollte man sich bewusst sein, dass es sich um eine experimentelle Therapie handelt und nicht, wie bei Morbus Hurler, um die Therapie der Wahl.
Eltern, die mit der Diagnose einer MPS III konfrontiert werden, sollten in der Bewertung einer möglichen Therapie für ihr Kind unterstützt werden. Hierzu ist eine von Spezialisten entworfene gemeinsame Grundlage notwendig, die Pros und Contras zusammenfasst und Alternativen aufzeigt.

Dr. Jörg Seidel (Gera)

Bezüglich Ihrer fachlichen Anfrage habe ich dem Schreiben von Herrn Grigull nichts hinzuzufügen.
Es gibt kein klares “für oder wider” zur KMT bei MPS Typ 3.
Wenn überhaupt eine Stammzelltransplantation einen anhaltenden Erfolg haben soll, dann ist es sicher notwendig, in der Frühphase der Erkrankung zu transplantieren.
Da ich kein Hämatologe- Onkologe bin, kann ich zum aktuellen Procedere der KMT für Speichererkrankungen nichts Endgültiges sagen. Ich weiss jedoch, dass mit der Möglichkeit der Stammzellseparation der CD34 positiven Zellen (CD34-Stammzelltransplantation) sich das Risiko für GvH-Reaktionen vermindert hat und auch haplo-identische Familienspender eingesetzt werden können. Auch ist die Konditionierung zur Stammzelltransplantation für Speichererkrankungen nicht so “aggressiv” wie bei hämatologisch-onkologischen Erkrankungen.

Eine Stammzelltransplantation vor Vollendung des 2. Lebensjahres hätte den Vorteil, dass wegen der noch relativ “offenen” Bluthirnschranke mehr Stammzellen das ZNS erreichen und sich dort zu enzymatisch intakten Gliazellen entwickeln können.

Da in meiner alten Klinik in Jena auch eine Reihe von Patienten mit Speichererkrankungen erfolgreich transplantiert wurden, empfehle ich Herrn Prof. Beck, den neunen Direktor der Jenaer Kinderklinik und erfahrenen KMT-Spezialist (vorher tätig in Uni-Klinderklinik Tübingen und Unikinderklinik Greifswald) anzufragen (Tel. 03641 938 270; E-mail: james.beck@med.uni.jena.de).

Herr Professor Beck steht sicher auch Ihrer Selbsthilfegruppe bei Anfragen direkt zur Verfügung.

Dr. Nicole Muschol (Hamburg)

Es gibt nicht sehr viele Publikationen und Fallberichte zur Durchführung einer Stammzelltransplantation (SCT) bei Kindern mit Morbus Sanfilippo, so dass ich Ihnen im folgenden zunächst einen Überblick über die vorhandenen Daten und anschließend meine Einschätzung hierzu geben möchte. Die Zusammenstellung der Literatur war dadurch erschwert, dass einige Fallberichte nur in Form von Kongress- oder Buchbeiträgen publiziert wurden und dadurch die detaillierten Beschreibungen der Fälle zum Teil nicht verfügbar waren. Da sich die Autoren vielfach aufeinander beziehen, habe ich die zitierten Autoren mit aufgeführt:

1. Hobbs (1990)
a. Hugh Jones et al. (1982) haben zweieiige Zwillinge mit MPS IIIB im Alter von 2 Jahren transplantiert. Nach sieben Jahren „follow up“ führten diese ein „relativ normales Leben“, gingen zur Schule, aber benötigten „extra assistance in their education“(kein Zugriff auf Originalquelle möglich).

2. Vellodi et al. (1992) berichtete über Zwillinge mit MPS IIIB, die aufgrund von zwei älteren, ebenfalls betroffenen, Geschwistern bereits im Alter von 18 Monaten diagnostiziert und transplantiert wurden und zum Zeitpunkt der Diagnose klinisch unauffällig waren. Die frühen Meilensteine der Entwicklung erreichten beide Kinder zunächst zeitgerecht, über die Jahre zeigte jedoch die Intelligenztestung eine stetige und signifikante Verschlechterung mit einer ausgeprägten Entwicklungsstörung zum Zeitpunkt des letzten „follow ups“ 9 Jahre nach der Transplantation. Der zweite Zwilling zeigte zudem Verhaltensauffälligkeiten wie Hyperaktivität und Aggressivität. Die Kinder wurden im Vergleich zu ihren nicht transplantierten Geschwistern als intellektuell besser beschrieben, wobei Herr Vellodi in seinem Artikel ausdrücklich auf die auch intrafamiliär beschriebene Variabilität der Erkrankung hinweist. Auf aktuelle persönliche Nachfrage bei Herrn Vellodi erfuhr ich, dass er keinen direkten Kontakt mehr zu der Familie hat, aber darüber informiert sei, dass sie noch am Leben seien. In England würden weitere Transplantationen bei MPS III derzeit nicht durchgeführt.
a. Bordigoni et al. (1989) führten eine Knochenmarktransplantation bei einem Mädchen mit MPS IIIB durch, welches allerdings zum Zeitpunkt der Transplantation bereits 5,3 Jahre alt war und einen IQ von nur 40 aufwies. Bei ihr kam es zu einem fortschreitenden mentalen Abbau (kein Zugriff auf Originalquelle möglich).

3. Shapiro et al. (1995) berichteten über einen fortschreitenden mentalen Abbau bei allen Kindern mit MPSIII nach Knochenmarktransplantation
a. Klein et al. (1995) (kein Zugriff auf Originalquelle möglich)

4. Sivakumar und Wraith (1999) führten eine Knochenmarktransplantation bei einem 7 Monate alten Säugling mit MPS IIIA durch, welcher aufgrund eines betroffenen Geschwisterkindes so früh diagnostiziert werden konnte. Im Alter von 8 Jahren unterschied sich das klinische Bild dieses Kindes nicht von dem des unbehandelten Geschwisterkindes in demselben Alter.

5. Krivit (2004)
a. Peters 2004 berichtet über ein „unbefriedigendes intellektuelles Ergebnis“. Obwohl es anfangs zu einer Weiterentwicklung der intellektuellen Fähigkeiten der transplantierten Kinder gekommen sei, zeigte sich im weiteren Verlauf ein progressiver intellektueller Abbau.
b. Kurtzberg et al. 2004 (s. unten)
c. Wraith 1999 (s. oben)

6. Peters und Steward 2003 folgern, dass eine Knochenmarktransplantation auch im frühen Stadium bei MPS III die neuropsychologische Verschlechterung der Kinder nicht entscheidend beeinflussen kann.
a. Klein 1995 (s. oben)
b. Vellodi 1992 (s. oben)
c. Bordigoni 1989 (s. oben)

7. Kurtzberg et al. (2005) führten Nabelschnurbluttransplantationen bei 12 Kindern mit MPS III in einem Alter zwischen 10 und 59 Monaten durch. Ein Angehen des Knochenmarks erfolgte bei 9 der 12 Kinder. 5 Patienten verstarben aufgrund von Transplantatversagens (3) und viralen Infektionen (2). Alle überlebenden Kinder (Beobachtungszeitraum 6-43 Monate) zeigten eine Stabilisierung des Krankheitsverlaufs. Kinder die vor dem 3. Lebensjahr transplantiert wurden machten Fortschritte in ihrer Entwicklung (inkl. Sprachentwicklung), wenn auch langsamer als gesunde Kinder. Alle Kinder entwickelten autistische Verhaltenszüge, allerdings ohne wesentliche Hyperaktivität, Schlafstörungen oder Aggressivität. Vier der überlebenden Kinder sind zum Zeitpunkt der Erhebung älter als 4,5 Jahre und scheinen neurokognitiv besser zu sein als unbehandelte Sanfilippo-Patienten in einer ähnlichen Altersgruppe (Kongressbeitrag).

8. Valstar et al. (2008) berichten, dass der neurologische Abbau bei MPS III durch Stammzelltransplantation nicht verhindert werden kann.
a. Hoogerbrugge 1995
b. Klein 1995 (s. oben)
c. Peters and Steward 2003 (s. oben)
d. Wraith 1999 (s. oben)
e. Vellodi 1992 (s. oben)
Allerdings diskutieren auch sie die Verwendung von Nabelschnurblut als vielversprechend, da
1. die Zeit von der Diagnose bis zur Transplantation durch das bereits asservierte Nabelschnurblut verkürzt werden könnte,
2. ein besseres Angehen des Nabelschnurblutes im Vergleich zu Stammzellen aus z.B. Knochenmark beschrieben wurde und
3. Nabelschnurblutzellen „eine einzigartige Ultrastruktur und eine große Anzahl von unreifen Zellen der myelo-monozytischen Linie aufweisen“.

Zusammenfassung und Einschätzung
Bei der Interpretation der oben aufgeführten Publikationen möchte ich ausdrücklich auf die ausgeprägte klinische Variabilität des Morbus Sanfilippo (auch bei Geschwistern) hinweisen. In der von uns publizierten Studie zum natürlichen Verlauf der MPS IIIA (Meyer et al., 2007) zeigte sich unter anderem, dass Rückschritte zwar durchschnittlich mit 3,3 Jahren auftraten, die Spannweite lag jedoch zwischen 2,8 und 4,1 Jahren. Zwar wurde bei 2/3 der Kinder eine Sprachentwicklungsverzögerung beobachtet, aber immerhin ¼ zeigte eine komplett unauffällige frühkindliche Entwicklung. Weiterhin fanden wir bei 10% aller Kinder mit MPS IIIA einen außergewöhnlich langsamen Verlauf der Erkrankung, welcher mit dem molekulargenetischen Nachweis der Mutation p.S298P assoziiert war (Meyer et al., 2008). Es ist daher zumeist schwierig zu beurteilen, ob der Verlauf der Erkrankung durch die Stammzelltransplantation entscheidend beeinflusst werden konnte. Zudem führt der Morbus Sanfilippo nicht zu einem kontinuierlich voranschreitenden Verlust geistiger und körperlicher Fähigkeiten, sondern ist häufig durch einen schubartigen Verlauf gekennzeichnet. Hierzu gehören auch Phasen, in denen die Kinder zwar bereits Fähigkeiten verlieren, aber durchaus andere wieder dazulernen.

Aufgrund der vorliegenden Daten ist aus meiner Sicht die Durchführung einer Stammzelltransplantation bei Morbus Sanfilippo als sehr kritisch zu bewerten. Zumeist zeigt sich im Langzeit „follow up“ der Patienten, dass die Erkrankung und insbesondere der Verlust mentaler Fähigkeiten voranschreitet. Die von Kurtzberg et al. (Duke University) transplantierten Kinder sind meines Erachtens noch zu jung und die „follow up“-Zeit zu kurz, um eine Aussage über den Verlauf machen zu können. Zudem sind 42% der Patienten an den Folgen der Therapie verstorben. Nach telefonischer Rücksprache mit Frau Dr. Escolar, die die neuropsychologischen Testungen für diese Kinder (und viele andere Kinder mit lysosomalen Stoffwechselerkrankungen nach Stammzelltransplantation) durchführte, erfuhr ich dass alle transplantierten Sanfilippo-Patienten einen fortschreitenden mentalen Abbau zeigen. Zwar scheinen die transplantierten Kinder weniger Schlaf- und Verhaltensprobleme aufweisen, aber früher oder später seien alle schwer mental beeinträchtigt. Frau Dr. Escolar rät daher von der Durchführung einer Transplantation ab. Eine Ausnahme würde sie im Neugeborenen- bzw. frühen Säuglingsalter machen, da es hierzu bisher keine Daten gibt. Somit bestätigt dies die Ergebnisse der übrigen Autoren. Eine Stammzelltransplantation als Therapie der Verhaltens- und Hyperaktivitätsproblematik durchzuführen, erscheint in Abwägung der Risiken nicht vertretbar.
Warum die Verwendung von Nabelschnurstammzellen einen besseren Effekt gegenüber der
Wirkweise der (Knochenmark)-Stammzelltransplantation haben sollte ist unklar. Gemäß der allgemeinen Vorstellung zu Mechanismen der Stammzelltransplantation kommt es nach Einwanderung von Zellen in das Gehirn zu einer Korrektur des Enzymdefekts und/oder einer Unterdrückung der Aktivierung von Entzündungsreaktionen.

Die Entscheidung für oder gegen eine Stammzelltransplantation auf die Eltern der betroffenen Kinder zu verlagern halte ich für schwierig. Natürlich versucht eine Familie mit einem betroffenen Kind jede mögliche Chance zu ergreifen, daher ist die Objektivität des behandelnden Arztes hierbei wichtig. Meiner Meinung nach sollte es eine nationale, gemeinsame Expertenempfehlung zu dieser Frage geben, die ich hiermit anregen möchte. Insbesondere vor dem Hintergrund einer vielleicht in wenigen Jahren verfügbaren Therapiealternative wie die intrathekale (direkt ins Nervenwasser verabreichte) Enzymersatztherapie oder Gentherapie (für MPS IIIB) halte ich die Durchführung einer Stammzelltransplantation bei Kindern mit Morbus Sanfilippo zum derzeitigen Zeitpunkt für nicht empfehlenswert.

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